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合成生物学引导绿色革命_世界杯买球

点击量: 84     作者: 世界杯买球     时间: 2022-05-24 18:40:20

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生命进化与

代谢进化的发源

地球生命演变的汗青可以追溯到37亿年前。在那之前,地球上是没有生命的,可是从有生命的那一天起,生命演变的进程现实上也是一个化学演变的进程。迄今为止,我们依然还在继续认知这个化学演变进程在天然界生命系统中是怎样发源并成长的,它在各类生命的进化轨迹中到底起了甚么样的感化。

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经由过程现代高通量代谢组学的手段(好比说液相色谱质谱)对各类植物进行化学阐发,我们发此刻每莳植物中都存在着不计其数的小份子化合物。有些植物顶用质谱可检测到的化合物乃至可多达几十万种。因为每莳植物所含有的化合物又具有很是高的特异性,所以我们可以推知此刻地球上由四十多万物种所组成的陆生植物所含有的化学多样性的总和是极为惊人的。

因为现代科学手艺的局限性,我们对天然界所存在的化学多样性的认知仍是很是浮浅的。对全部天然界中自然存在的化合物而言,我们可以或许识别并肯定其布局的化合物只是冰山一角。所以对科学家而言,研究天然界的化学奥秘,是一个持久的并不是常值得花精神研究的学科。

植物是生成的化学家

植物可以说是生成的化学家。与动物比拟,在曩昔的几亿年中,他们构成了一种很是怪异的保存和进化体例。我们此刻的生物医学研究年夜部门是集中在动物上的,特殊是研究模式动物。

而陆生植物从它们的初期发源最先,就得扎根在泥土。所有以后的进化都只能基在不克不及活动的事实,所以它们以后逐步演变成了优良的化学家,合成各类各样的化合物来庇护本身、调控本身发展、和吸引有益在植物宿主的微生物和动物。比起动物的动态,植物静态的代谢进化在人们眼中经常是不起眼的。而这些怪异而又很是有用的化学合成能力让植物成为地球陆生生物圈最成功的保存者。

植物代谢进化也是一个庞大的还未被开辟的科学宝藏,储藏着良多植物动物互作配合进化的奥秘。在曩昔良多年内,人们有一种成见,老是说植物科学似乎没有动物科学对人类健康的主要性年夜。但我们在比来才渐渐熟悉到,对植物的化学多样性、植物生化合成能力的机理和进化根本的深切认知可以直接鞭策小份子药物研发的历程,为人类健康做出进献。

初期陆生植物

假如回到四亿两万万年前的地球,地球就是这个模样的。初期陆生植物发源在水生植物。固然图中的那些远古的初期陆生植物当今早已灭尽了,它们的儿女渐渐的顺应了陆生情况,终究演变成长成今天种类繁多的陆生植物。现存的地钱、苔藓和角蘚植物是与初期陆生植物形态和亲缘比来的植物。

维管植物

又过了五万万年,最初贴地发展的初期陆生植物逐步演变成参天年夜树。这个很年夜水平上可以归结在一种主要化合物的进化——木质素。

木质素是一种布局复杂的酚聚合物,它质地坚固、不容易腐臭,不单承托了整株植物向高空发展所发生的重量,也对植物茎杆自己起到了很强的庇护感化。

木质素最初是在初期维管植物即石松门植物中进化而来。因为石松门植物在石炭纪年夜量地将年夜气二氧化碳固定在木质素中,而且因为在木质素最初进化后长达五万万年间地球上没有进化出能有用降解木质素的微生物,石松丛林被年夜量掩埋在地层中,构成了我们人类今天所用的煤炭。年夜气层氧气和二氧化碳比值是以年夜年夜上升,全球变冷,终究致使了二叠纪生物年夜绝灭。

年夜部门史前石松门植物都已灭尽,此刻还存在在地球上的只有三个纲(石松纲、卷柏纲和水韭纲),而这三个纲的植物个别都比力小。陆生生态系统后来的演变被以后突起的种子植物所主宰。

陆生植物

植物的代谢进化影响了陆活泼物的进化。好比说,石炭纪年夜气层中的氧气含量年夜年夜提高,为飞翔陆活泼物的发生缔造了前提,由于飞翔勾当比起之前的动物勾当需要更年夜的单元耗氧。

现存的各类植物中含有不计其数特异的化合物。为何这么复杂的化学多样性可以在没有任何智能生物的指点下会发生呢?

起首我们要认知它的进化选择进程。植物作为地球上的低级出产者,保存下来是很不轻易的。地球上很多细菌、真菌、还动物城市以吃植物作为食品来历,所以植物在进化的进程中就必然要不竭进化出新的有毒性或排挤性的化合物,好比说可以抗细菌或抗真菌的化合物。别的,很多植物含对动物有苦味、辣味、致疼、排挤性气息乃至毒性的化合物,这些用在防御的化合物可以说是植物用来反抗天敌而自我合成的药物。

在几亿年的进化战争中,植物演变出各类各样八怪七喇的化合物,除可以驱除或杀死以它们为食的微生物或动物之外,有些特异的化合物还可以用来吸引其他生物来帮忙宿主植物发展繁衍,好比说帮忙植物根部固氮的根瘤菌和帮忙开花植物传布花粉和种子的虫豸和鸟类。

人类

相对37亿年地球生命演变史而言,人类在地球上存在的时候长短常短暂的。现代智人(Homo sapiens) 在20万年之前发源在非洲,随后在距今几万年的时候内走出非洲,并迁徙到世界各地。在现代智人的进化进程中,人类首要是以打猎和收集(hunter-gatherer)的糊口体例存活,有的时辰可以吃到肉类食品,但年夜部门时辰仍是以植物为首要食品来历。

比来有一期美国国度地舆杂志上(National Geographic)介绍了糊口在坦桑尼亚的以原始体例糊口的最后一批现代智人。在雨季的时辰,他们在草原上寻觅动物的同时,也会收集植物,包罗刚果野莓。他们吃了刚果野莓今后,就会把种子吐出来,由于他们知道种子是不克不及带回家的,要把种子留在地盘里,第二年才会有新的植物长出来成为来年的食品。在追求植物作为食品的进程中,人类会在不经意之间发现有药用价值的植物。这类保存经验在一最先祖祖辈辈口耳相传。

在人类发现文字后,便有了关在药用植物的记录。这也就是为何在全球各个文化中存在着这么多基在植物药的传统医药系统,好比说作为中国人很是熟知的中医系统,就是在不断的对植物的实践中渐渐挖掘出来的。

曩昔几千年来, 人类选择植物作为首要药物来历的文化并不是偶尔。植物界中包括的化合物种类是个天文数字,是以供给了可以击中各类疾病的靶标卵白的几率根本。并且,良多植物化合物是为了调控种间化学通信或防御,是以自己就具有近似小份子药物的特征。当被人类食用时,这些化合物就有可能和与人类体内卵白质靶标某人类体内的致病或寄生的动物或微生物互作,进而影响人类健康和疾病状况。

2

平常糊口中的自然产品

在我们平常糊口中有很是多来自在植物的自然产物,好比说饮料和调味料,它们都是年夜天然付与给我们人类的礼品。一样,现有的良多药物都是来历在植物自然产品,再经由过程人类的聪明革新而成的。这也就是曩昔的一个多世纪以来,现代西药初期成长的进程。

美国的FDA核准的第一个药物是来自在罂粟的吗啡。它长短常有用的止痛份子,但具有很是强的致瘾性。此刻市场上有很是多的吗啡类药物,已对吗啡本来的布局进行了革新,不影响止痛结果却有用地下降了致瘾性。

别的,作为一线抗癌药物的紫杉醇、长春碱是按捺微管卵白的很是怪异的份子。但因为它们极为复杂的自然化学布局,此刻还没有成熟的工业化学合成工艺来出产,并且也没有其他人工合成的份子可以取代它们的药效。是以,紫杉醇、长春碱一类的植物类药至今还依靠在昂贵的植物提取进程。

还一些份子,好比说提取在蛇足石杉的石杉碱甲(huperzine A)和来自在淫羊藿的淫羊藿黄酮次苷(icarisid II),前者是乙酰胆碱酯酶按捺剂,后者是磷酸二酯酶5按捺剂。原本这两个份子有潜力别离医治老年痴呆引发的记忆缺掉和心脏病,可是至今没有成为FDA核准的药物,是由于它们的植物来历很是的稀缺,这些宿主植物有的是产量低,有的是濒危植物。

所以说,良多植物自然产品原本是有机遇成药的,但因为一些瓶颈和局限,致使此刻还没有法子把它们开辟成有用的药物。

3

现代化学工业的鼓起

比来的三四十年间,年夜部门的药物现实上来历在化学合成。化学工业的鼓起,我们可以追溯到十九世纪中叶。那时,美国的乔治·比塞尔和埃德温·德雷克在宾西法尼亚州第一次用钻井来开采石油。以后的短短的一百多年间,石油成为全球首要能源来历之一,石油开采已广泛全球。与此同时,由石油财产所衍生的石油化工和材料财产飞速成长,此刻已占全球GDP的15%。也就是说全部基在矿石(石油和煤炭)能源的化工财产,此刻已成为现代社会的支柱财产。

对石油的依靠

我们此刻所用的日化、糊口品年夜部门都来历在石油化工原料,好比说各类塑料和高份子材料、喷鼻精、和有机溶剂。良多小份子药品,其化学合成前体也来自在石化工业。

我们对石油的高度依靠将会致使很严重的后果。依照此刻开采石油的速度来预估,两三百年以内,石油产物或矿石资本将会被我们完全耗损殆尽。到阿谁时辰,假如我们还不克不及成立可以替换传统石化工业的可延续成长的新型化工工业,我们将会没有原料来合成各类各样社会所需要的化工产物,这是第一个问题。

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第二个问题,因为在曩昔的一个世纪人类年夜量利用石化燃料,地球上的二氧化碳含量浓度年夜幅上升,极速加重了全球变暖的进程。所以尽快开辟和成立一种全新的可延续成长的绿色的化工系统燃眉之急,而我感觉合成生物学可能在这个标的目的会有很年夜帮忙。

4

自然化合物和

人类合成化合物的对照

接下来,我想经由过程以下几个例子来比力一下人工化合物和自然产品布局上的差别。

颠末比力,就会发现,其实天然界的化学和代谢进程有良多精巧的地方还远远没有被认知清晰,充实领会这些进程可以终究将这些天然界道理用生物工程手段应用到化工出产实践中。

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第一个例子,左图中这个份子式是聚醋酸乙烯酯。我们用的通俗胶水就是这类高聚物,很是好用。它的布局也相对照较简单,所以可以用化学合成的体例年夜量发生。

右图是本年年头我们尝试室方才解析的一种叫花粉壁素的自然化合物的布局。花粉壁素是所有花粉颗粒最外层的一种庇护细胞壁的多聚物,具有很强的化学惰性。几近没有任何化学溶剂可以消融它,也没有化学试剂可以降解它,所以曩昔几十年来的科学家一向没有法子霸占它的布局。

花粉壁素布局

我们尝试室在曩昔五年中开辟了一系列新的研究手段,比来终究霸占了花粉壁素布局之谜。我们发现花粉壁素首要是由两种单体聚合出来的一种很是奇奥的多聚物。此中一种单体,和聚醋酸乙烯酯很近似,另外一种单体是碳十六烷烃的衍生物。这两种单体彼此耦合构成花粉壁这类怪异的多聚物。因为耦合的化学键包罗醚键和酯键,致使了这类聚合物很是地不变。另外,花粉壁素的硬度很是之高,堪比钻石。

经由过程这个例子,我们看到天然界可以或许经由过程代谢进化构成具有怪异机能的化合物,远超人类想象。经由过程研究,我们认知了陆生植物庇护亏弱配子的机制,这对我们此后合成工业用惰性材料会有很是年夜的开导。

药物份子合成

接下来想说一下药物份子。二十世纪前半叶,美国FDA核准的年夜部门药物来自在自然产品,良多如许的自然产品药物至今还在出产和发卖。但跟着合成化学的成长,以后的药物首要以人工合成的小份子为主。经由过程主成份(PCA)阐发,比力自然产品的药物份子和化学合成的药物份子,就会发现,固然自然产品的药物数量比力少,可是它们的布局更加复杂,药物和药物之间的布局差别也更年夜。

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图中的紫杉醇布局,看上去就比力复杂,它有良多的手性中间。假如在三维空间来看这个份子,它现实上是有很是复杂的三维构象。

右侧所展现的是格力卫,这是一个抗癌神药。它是一个很是平面的份子,没有手性中间,比力轻易合成。在化学合成中很难解决的手性问题,天然界的生物合成可以完善地解决。所以说不管从化学家角度,仍是生物学家的角度,认知天然界若何可以或许合成如许复杂的份子都长短常成心义的。

5

植物代谢进化

对合成生物学的启迪

人们初期对植物次生代谢的研究,早期首要集中在发现植物里面有甚么样的小份子,后来成长到研究植物中各类小份子的生化合成路子。当愈来愈多的植物小份子生化合成路子被慢慢认知后,我们即可以真正去领会植物的代谢路子的进化进程。

比起动物来讲,植物的代谢系统要复杂很多,可发生种类繁多功能特异的小份子。植物是怎样取得这个能力的呢?

在漫长的进化进程中,基因扩增、基因突变是无时无刻都存在的。基因扩增让本来有主要感化的编码酶的基因有了额外的拷贝。当一个拷贝可以继续保持本来的功能,另外一个拷贝经由过程基因突变致使了其编码酶的催化活性或是辨识底物能力产生转变。这个时辰,这个衍生出的酶便可以催化分歧的底物,发生新的份子。当多个编码酶的基因同时或前后履历如许的份子进化进程,新的代谢路子就会逐步发生。加上植物种群中虫害、病害、干旱、高温或极寒等等选择压力,对宿主有效的代谢路子就会被选择并保存下来。

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CHS酶的进化

举个例子,图中左上侧的KAS III 酶,是在所有生命体中都具有的介入脂肪酸合成的酶。经由过程基因扩增和基因突变,就演变成了陆生植物所独有的CHS酶,可以合成柚皮素查尔酮(Naringenin chalcone)。柚皮查尔酮是所有黄酮类份子的前体。好比说尽人皆知的花青素就是一种黄酮,是植物防御紫外线的首要色素。

说到酶反映,我们老是说酶催化有高度的特异性。其其实微不雅的状况下,它是具有必然的“不特异性”。当一些不特异的活性,在基因突变进程中放年夜,并可以或许催化分歧的底物发生新产品时,假如对宿主有帮忙的话,新性状就会被宿主保存、放年夜、优化并遗传给下一代。当多个酶同时或前后产生各类突变致使催化能力的转变,新的生化合成通路就构成了。现实上,我们就是经由过程领会单个酶还它所属的酶系家族的进化进而解析酶的催化的收集是怎样构成的。

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卡瓦胡椒

我们尝试室比来在研究来自在波利尼西亚群岛的一个药用植物,叫做卡瓦胡椒。其根部的首要药用成份叫做卡瓦内酯 (kavalactone),具有安神和催眠的感化。本地土著人在社交勾当中年夜量饮用卡瓦胡椒根部饮品,成为他们文化中很是主要的一个部门。卡瓦内酯具有成为新型安神和催眠药物的潜力,但这些化合物之前只能从卡瓦胡椒根部提取分手,来历很是有限。

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我们发此刻卡瓦胡椒的进化进程中,发生了一系列新的特异次生代谢酶,终究构成了一个全新的代谢收集来合成各类各样的卡瓦内酯的衍生物。这个进程与化学家合成药物份子的进程近似,即基在统一个份子骨架合成一系列衍生物。

植物在它的进化进程中,常常会发生一系列布局近似的自然产品,此中有的可能对防御一些天敌有效,另外一些可能会对防御别的一些天敌有效。这些植物中天然进化发生的衍生物对药物的开辟和药物的感化机理研究很是有价值。

别的,经由过程对分歧植物分歧特定自然产品的合成进程的领会,我们便可以总结出一些特定反映进程(好比说聚酮合成反映、氧化还原反映)的共性,从而让我们可以或许更好的在此外植物中猜测未知的自然产品的合成路子。

6

用合成生物学手段

研究开辟药用植物

曩昔的几十年以内,自然药物份子的开辟首要是依照分手纯化药用植物中的有用成份的思绪进行的。可是在近年来,当我们充实认知了药用植物生化合成有用份子的份子机理今后,便可以用合成生物学如许一种全新的手段去开辟药物。

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也就是说,我们将找到的药用植物顶用在生化合成生物活性小份子的基因在微生物中进行重组,然后经由过程微生物工程菌株发酵重现方针自然产品。我们也能够在微生物工程菌株中增减一些编码特异性酶的基因来构成新的衍生物,成为待挑选药物份子。

研究思绪

年夜部门药用植物都长短模式植物,缺少份子遗传研究手段。那我们若何研究药用植物中未知的生化合成路子呢?

起首,我们测定方针植物各组织的转录组和代谢组,然后将植物所表达的基因去跟它们地点的组织中的方针化合物进行联系关系性阐发,找到可能合成方针化合物的靶向基因。我们同时会构成一些方针化合物合成路子的假说,并在这些假说框架下寻觅所需的特异性酶。

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用年夜麻作为一个例子。我们已知道年夜麻素在年夜麻叶片的纤毛中含量很高。同时,我们也发现年夜麻素合成的相干基因在纤毛细胞中确切是年夜量富集表达。我们经由过程对纤毛细胞的转录组进行阐发,便可以有用地找到合成年夜麻素的基因。

找到了基因后,怎样确认找到的基因是年夜麻素合成基因呢?

由于年夜麻其实不是一个模式生物 ,非模式生物意味着将异源基因克隆到这个生物中或敲除基因都比力坚苦,进行份子生物学的研究不是那末简单。我们做的现实上就用一种合成生物学的手段在别的一种模式生物中去重建这个这个反映系统来验证。

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物理学家理查德·费曼曾说过,“假如我不克不及重建一个系统,申明我还没有理解这个系统。”当我们有一些方针基因今后,会把这些基因在酵母、年夜肠杆菌或是烟草的系统里面表达,重建一样的生化反映路子。当你可以或许重建系统并获得响应的产品时辰,你其实就已揭露了这个之前未知的生化合成通路。

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虽然一最先方针化合物产量多是很是低的,我们可以经由过程对微生物的底盘进行进一步的基因工程革新、对发酵前提的改进,来终究提高方针化合物产量。别的,我们也能够把这些基因重组到此外植物里面,好比说烟草,用农业的体例年夜量出产方针化合物。在曩昔的几年内,我们全部范畴有很是年夜的成长,有良多本来很难取得的植物自然产品都已可以用合成生物学体例合成了。

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此刻我这张幻灯片首要是我们尝试室研究的一些功效,好比说我适才提到的卡瓦胡椒,还大师熟知的红景天,都长短常珍稀的植物,很难年夜范围的莳植,可是我们此刻已可以用微生物工程菌株去合成此中的有用成份了。

7

合成生物学范畴的新机缘

此刻,我们可以应用定向进化的手段,来进一步激起合成生物学的潜能。

定向进化手段

客岁的诺贝尔化学奖取得者,加州理工年夜学的弗朗西丝·阿诺德(Frances Arnold)传授的做法是报酬地让酶进行随机基因突变,然后对每代的突变后的酶进行特异性状的挑选,若干代后经由过程定向进化的酶可以取得新的方针酶活性。如许的活性可所以天然界不存在的,是完全经由过程人工进程进化而来。但酶的定向进化此刻在手艺操作上仍是比力坚苦的,由于每次突变后的单个突变体都需要做生化的阐发,这个系统中需要生化阐发的突变体多告竣千上万,是一个很是低通量的进程。

遭到这个思绪的开导,哈佛年夜学的年夜卫·刘(David Liu)传授建立了一种具有自进化功能的系统进行定向进化。他用年夜肠杆菌和和它互作的噬菌体,在延续培育的容器中进行本身演变。当噬菌体带着这段基因片断演变出我们所想要的功能时,这些噬菌体也能够比其他的未演变的噬菌体更快地进行复制。那末仅仅经由过程几天到几周的时候中,这个年夜肠杆菌噬菌体互作系统便可以本身进化出编码我们想要生物学功能卵白的基因。

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此刻把这个概念引入到植物次生代谢所触及的酶的进化中。我们知道,对植物中的自然化合物,不管何等复杂,在天然进化中,只要有基因突变,只要有选择压力,如许的份子老是能被植物合成的。假如我们能把如许的进程缩减到一个可以在几天到几周内便可以在尝试室内完成的进化进程,那末我们终究可以合成任何我们想合成的小份子。

为了实现这个方针,我们尝试室打算构建一个含有烟草植物细胞和与它互作的病毒的系统。我们将想进化的方针酶的编码基因转入这个病毒中,当这个病毒进化出我们想要的活性今后,可以反过来刺激病毒的分化的速度,如许一个自我增进的进程便可以实现方针酶的自我进化的目标。这个项目还在酝酿中,但我们感觉自进化植物系统是一个很是有前程的成长标的目的。

今天触及到的良多内容都是由我在MIT的尝试室的成员配合完成的,而这些项目标资金则来自在多家撑持根本科研的基金会。我很是兴奋今天有如许的机遇和大师交换,很等候和大师继续会商,感谢。

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特殊鸣谢 文字校订:

黄文韬,麻省理工学院生物系博士翁经科,麻省理工学院生物系副传授

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