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南开大学资伟伟课题组Nat. Commun.:协同催化实现氟代二烯与醛亚胺酯的不对称Csp2-F键烷基化反应_世界杯买球

点击量: 454     作者: 世界杯买球     时间: 2022-07-06 22:49:33

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(图片来历:Nat. Commun.)过渡金属催化Csp2-X化合物(X = 卤素)与可烯醇化羰基化合物之间的对映选择性交叉偶联反映是构建Csp2-Csp3键的经常使用策略。今朝,化学家已报导了多种成功的例子,如马年夜为、Hartwig和Buchwald课题组一些首创性的研究,触及利用含有手性配体的过渡金属催化剂(如Cu和Pd)来实现对映选择性的节制(Fig. 1a)。上述的策略,触及Csp2-X键与Pd(0)或Cu(I)的氧化加成、配体互换和还原消弭的进程,从而有用的构建Csp2-Csp3键。但是,因为Csp2-F键的键离解能高,致使此类氟化物很罕用作偶联底物。最近几年来,C-F键的活化已成为有机化学中的主要研究课题。该范畴最成功的策略之一是利用过渡金属介导或催化metal-Nu插入/β-F消弭的进程。在曩昔的几年中,固然已成功开辟出多种三氟、二氟烯烃C-F键活化的策略,但很少有文献报导单氟烯烃C-F键活化的例子(Fig. 1b)。在此,南开年夜学资伟伟课题组开辟了一种铜/钯协同催化系统,实现了二烯基氟化物与醛亚胺酯的对映选择性Csp2-Csp3偶联反映,并取得一系列手性α-烯基α-氨基酸衍生物(Fig. 1c)。尝试和计较研究注解,反映触及怪异的Pd-H插入/烯丙基去氟化的进程。

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(图片来历:Nat. Commun.)起首,作者以二烯基氟化物E-1a与醛亚胺酯2a作为模子底物,进行了相干偶联反映前提的挑选(Table 1)。当利用L11-Pd/L3-Cu作为协同催化系统,三乙胺作为碱,在THF溶剂中反映,能以86%的收率和99%ee取得产品3aa。同时,反映的对映选择性首要由手性Cu催化剂节制。

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(图片来历:Nat. Commun.)在取得上述最好反映前提后,作者对二烯基氟化物1的底物规模进行了扩大(Fig. 2)。起首,当底物1中的R1为一系列含有分歧电性代替的苯基、杂芳基时,都可顺遂与2a反映,取得响应的产品3aa-3ma,收率为68-87%,ee为98->99%。其次,当底物1中的R1为环己基时,可以63%收率和94%ee取得产品3na。同时,具有烯丙基BnO醚单位的底物,也可以或许与系统兼容,取得产品3oa,收率为60%,ee为99%。另外,1,4-二代替二烯基氟化物(R1= Ph,R2= Me),也是适合的底物,取得50%收率和>99% ee的产品3pa。

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(图片来历:Nat. Commun.)紧接着,作者对醛亚胺酯底物2的规模进行了扩大(Fig. 3)。起首,当底物2中的R4为甲基,R3为乙基、正丁基、苯乙基和含有杂原子的烷基时,都可顺遂与1a反映,取得响应的产品3ab-3ag,收率为45-71%,ee为88-96%。其次,当底物2中的R3为甲基,R4为乙基、异丙基和叔丁基时,也与系统兼容,取得响应的产品3ah-3aj,收率为65-85%,ee为91->99%。同时,由谷氨酸衍生的醛亚胺酯底物,也可以或许顺遂反映,但因为酸性后处置致使反映进行了环化,从而取得58%收率和92% ee的内酰胺产品3ak。α-氨基-γ-丁内酯衍生的亚胺底物也可与1a反映,取得55%收率和98% ee的环化产品3al。另外,环状酮亚胺酯和噁唑啉酯,也是适合的底物,如3am和3an。但是,苯丙氨酸衍生的醛亚胺酯2o(受空间位阻影响)与含有烯丙基的底物2p(可能受结尾烯烃的部门世界杯买球异构化影响),未能顺遂反映。

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(图片来历:Nat. Commun.)同时,作者还对反映的适用性进行了研究(Fig. 4)。起首,将反映范围扩年夜至1 mmol以上时,可进一步下降催化剂的负载量,反映成果不受影响(Fig. 4a)。其次,(S)-3aa中的氨基经Ts庇护后,再在NBS/Na2CO3的乙腈溶剂中反映,可取得75%收率的溴胺化产品5aa(Fig. 4b)。(S)-4aa中的内烯烃单位可以使用K2Os(OH)4/NMO进行选择性的断裂,然后经NaIO4处置,可取得86%收率的醛产品(S)-6aa(Fig. 4c)。(S)-3oa中的氨基经Bz庇护后,再经二羟基化/内酯化后,可取得杰出非对映选择性的内酯化合物5oa(Fig. 4d)。

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(图片来历:Nat. Commun.)为了进一步领会反映的机理,作者进行了相干的节制性尝试(Fig. 5)。起首,E/Z为>20:1与1:1的1a别离与2a反映,可取得类似收率与对映选择性的产品(2S)-3aa(Fig. 5a)。同时,经由过程1a(E/Z为1:1.1)中Z-1a和E-1a随反映时候的耗损量监控时发现,反映进程中Z-1a和E-1a的浓度均下降,但E-1a的耗损速度更快,5 h后二者耗损量差别最年夜(Fig. 5b)。上述成果注解,E-1a可能优进步前辈行反映,而且Z-1a逐步异构化为E-1a。其次,当以二烯基溴4a或二烯基氯4b为底物时,在上述前提下,未能取得所需的偶联产品3aa,从而解除了Csp2-F 键与Pd(0)的直接氧化加成路子(Fig. 5c)。另外,1a与氘标识表记标帜的2a反映时,发现产品中的双键结尾碳原子上掺入30%的氘,从而注解反映可能触及Pd-D插入进程(Fig. 5d)。

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(图片来历:Nat. Commun.)基在上述的研究和相干文献的查阅,作者提出了一种公道的催化轮回进程(Fig. 6)。起首,在Cu催化轮回中,Cu作为Lewis酸活化醛亚胺酯2a生成叶树德中心体II,在偶联反映中充任亲核试剂。II与L11-Pd经烯丙基化生成L11-Pd(0),可与Et3NH+进行氧化加成生成Pd-H催化剂(Fig. 6a)。在Pd-H催化轮回中(Fig. 6b),Pd-H迁徙插入至E-1a中氟乙烯单位C=C键中生成氟化Pd-烯丙基中心体III。III和II进行烯丙基代替反映,生成中心体IV并再生铜催化剂。IV经快速烯丙基去氟化进程,生成烯丙基-Pd中心体V,其经由过程β-H消弭生成中心体VI。最后,VI经解离,从而取得产品3aa,并再生Pd-H催化剂。对Z-1a,anti-antiη3-Pd-allyl中心体VII在Pd-H迁徙插入后生成,并经由过程η3-η1-η3异构化均衡到热力学更不变的syn-antiη3-Pd-allyl中心体III(Fig. 6c)。是以,Z-1a将进行不异的催化轮回以生成不异的E-型产品3aa。另外,在反映夹杂物的 HRMS谱中发现,反映构成了中心体IX,源自Pd(0)与中心体IV的解离(Fig. 6d)。

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(图片来历:Nat. Commun.)最后,作者经由过程相干的DFT计较,进一步证实了上述机理的公道性(Fig. 7-9)。

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(图片来历:Nat. Commun.)

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(图片来历:Nat. Commun.)

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(图片来历:Nat. Commun.)总结:南开年夜学资伟伟课题组开辟了一种铜/钯协同催化系统,初次实现了二烯基氟化物与醛亚胺酯的对映选择性Csp2-Csp3偶联反映,并取得一系列手性α-烯基α-氨基酸衍生物,具有底物规模普遍、官能团兼容性高、对映选择性超卓等特点。对比尝试与DFT计较研究注解,反映由Pd-H迁徙插入激发,经亲核烯丙基代替生成C-C键。随后,经由过程Pd/Et3NH+介导的烯丙基去氟化和β-H消弭进程,从而生成偶联产品并再生Pd-H催化剂。

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