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南科大张绪穆团队联合中山大学郭德银团队在抗新冠病毒口服小分子药物研发方面取得阶段性进展_世界杯买球

点击量: 93     作者: 世界杯买球     时间: 2022-07-08 14:11:37

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近日,南边科技年夜学理学院讲席传授张绪穆团队结合中山年夜学医学院传授郭德银团队等广东省多家科研院校在研发抗新冠病毒口服小份子候选药物方面获得进展,相干研究功效在Science子刊Science Translational Medicine上颁发,标题问题为“The adenosine analogue prodrug ATV006 is orally bioavailable and has preclinical efficacy against parental SARS-CoV-2 and variants ”。

研究团队在前期研究中发现瑞德西韦代谢产品GS-441524具有很强的抗新冠病毒活性,但其口服生物操纵度差,必需经打针路子给药晦气在药物的普和前期医治干涉干与。为快速研发新型抗新冠口服药物,团队经由过程成酯前药策略改良口服生物操纵度和理化性质取得一系列活性前药(图1)。

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图1 经由过程成酯前药策略改良口服生物操纵度和理化性质取得一系列活性前药

经由过程新冠病毒平安型复制子和活病毒培育系统测试,发现候选化合物ATV006等化合物在细胞内对新冠病毒展现出杰出的抗病毒结果,其对Delta和Omicron株的EC50别离到达了0.349 µM 和 0.106 µM,较着优在已临床利用的瑞德西韦(图2)。

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图2 ATV006,瑞德西韦和GS-441524在细胞程度针对多种新冠病毒突变株的抗病毒结果

ATV006具有杰出的口服药代性质,在年夜鼠中口服25 mg/kg半衰期为1.2小时,最高血药浓度8.2 µM,生物操纵度为81.5%。在食蟹猴中口服10 mg/kg半衰期为4.08小时,最高血药浓度为3.71 µM,生物操纵度为30%,具有杰出的口服成药性。小鼠和年夜鼠药物组织散布阐发发现,包罗GS-441524,单磷酸和三磷酸情势的药物活性成份均在肺部有较高浓度的散布,提醒了ATV006对首要靶向呼吸系统的新冠病毒传染的有用性。

研究团队在三种新冠病毒小鼠传染模子,包罗Ad5-hACE2,KI-hACE2 和K18-hACE2中评估了ATV006的预防和医治的结果,成果显示ATV006可以在小鼠模子中有用按捺肺部病毒复制和减缓肺部病理毁伤,而且预防用药可以或许禁止小鼠灭亡(图3)。

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图3 口服ATV006可以在小鼠模子中按捺病毒在小鼠肺部的复制和减缓肺部病理毁伤,而且禁止小鼠灭亡

ATV006合成工艺简单,在GS-441524的根本上经由过程3步简单转化获得,对照瑞德西韦中复杂的手性磷酰胺布局,份子复杂度和合成本钱下降。该份子具有杰出的水溶性和理化性质,其布局简单易在年夜范围出产,下降了制备的本钱。今朝团队针对这一系列的化合物还在进一步的研发中。

该工作是广东省多所年夜学和科研院所紧密亲密合作的成果,南边科技年夜学前沿与交叉科学研究院研究副传授李迎君、博士后周启璠,中山年夜学医学院博士后曹流、杨斯迪,南科年夜坪山生物医药研究院新药研发主任李官官,广州医科年夜学孙静为论文配合第一作者。我校讲席传授张绪穆、研究副传授李迎君,中山年夜学医学院传授郭德银和广州医科年夜学传授赵金存为配合通信作世界杯买球者。项目标合作单元还包罗南科年夜第二从属病院(深圳市第三人平易近病院)、广州海关手艺中间、广东省疾控中间、广东省尝试动物监测所。该研究获得了深圳市科创委“抗疫专项”、国度天然科学基金新冠专项和科技部公共平安风险防控与应急手艺设备专项、广东省防控新型冠状病毒传染科技攻关应急专项等项目标撑持。

论文链接:https://www.science.org/doi/10.1126/scitranslmed.abm7621

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