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南开大学周其林院士团队最新《Nature Catalysis》!_世界杯买球

点击量: 692     作者: 世界杯买球     时间: 2022-07-09 10:14:13

从氨对映选择性合成氨基酸的通用方式!

手性伯胺在药物、自然产品和农用化学品中几近无处不在。但是,它们的传统合成方式凡是需要氮代替的肇端原料,这需要额外的操作来供给合成上通用的游离胺,从而致使效力下降并发生华侈。而由氨直接催化不合错误称合成手性伯胺,可以免多步操作,具有很高的研究价值。氨的对映选择性转化的坚苦源在其强路易斯碱性,对很多金属催化反映来讲,从氨不合错误称生成手性胺依然是一个庞大的挑战。

为了应对这些挑战,南开年夜学周其林院士团队介绍了一种直接从氨制备手性α-氨基酸的通用方式。经由过程铜共同物与手性氢键供体的协同感化,卡宾对映选择性插入到氨的N-H键,以优良的产率和高对映选择性构建 C-N 键。操纵这类方式,这项研究将多种重氮酯与氨偶联,合成自然和非自然的手性α-氨基酸,这些氨基酸在药物和生物化学研究中有普遍的利用。相干研究功效以“Enanti世界杯买球oselective synthesis of amino acids from ammonia”为题颁发在Nature Catalysis上。

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图1、一种直接从氨中制备手性α-氨基酸的通用方式

机理研究

手性氢键供体的pKa,即供给质子的能力,对节制与氨反映中叶树德中心体质子转移的对映选择性方面,起到要害感化。值得留意的是,这里利用的配体Tp的转变对反映的收率有很年夜的影响,但对对映选择性的影响很小。在适合的温度、溶剂、浓度和酯基基团感化下,该反映可以选择性地供给手性 α-氨基酯。此中要害的一点是,利用过量的氨,对提高产物收率和按捺副产品的构成相当主要。为了更深切地领会N-H插入反映的机理,作者敌手性氢键供体和 Tp*Cu 之间的彼此感化进行了光谱研究,注解两者之间的络合使氢去屏障,构成更强的路易斯酸性。同时,经由过程密度泛函理论计较探测在质子转移步调中不雅察到的对映选择性的泉源,计较注解,手性氢键供体中硫脲骨架与叶树德中心体的酯基基团之间的弱氢键(C-H ⋯ O、C-H ⋯ N 和 N-H ⋯ O),是决议对映选择性的要害身分。

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图2、机理研究

底物规模和利用

作者还研究了对映选择性卡宾插入氨的 N-H 键的底物规模,多种烷基重氮酯可以与氨反映,产品具有杰出的收率 (60-92%)和优良的对映选择性 (90-98% e.e.)。药物利用中,药物份子和自然产品的功能化凡是需要暖和的反映前提和高官能团耐受性,此研究中供给的方式很是合适这一前提,可用在将氨基酸引入药物和自然产品的恰当位置。例如,将猪去氧胆酸转化为重氮底物,然落后行对映选择性 N-H 插入反映,获得高非对映选择性的氨基酸衍生物;不异的策略也在别的两种带有羧基的药物:霉酚酸和恶丙嗪上验证成功。

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图3、α-重氮酯在对映选择性插入氨N-H键的感化规模

合成利用

为了证实氨 N-H 插入反映的合成适用性,将其利用在合成抗癌药物和很多自然和非自然氨基酸。例如,经由过程重氮化合物与氨的对映选择性 N-H 插入反映制备了手性药物美法仑(68% yield,93% e.e.),其带有一个 α-氨基酸部门,用在医治多发性骨髓瘤。另外,利用分歧构型的硫脲催化剂可以制备自然和非自然的L-和D-氨基酸,在药物和生物化学研究中有普遍的利用。例如,此研究合成了具有分歧官能团的非自然L-氨基酸(L- 32 ‒ L - 40),可经由过程基因序列扩大,位点特异性整合到活细胞和生物体中的卵白质中;还合成了可用在合成镜像非洲猪瘟病毒聚合酶 X的D-氨基酸。image.png

图4、 此反映的合成利用

小结:本研究经由过程铜共同物和手性氨基硫脲的协同催化,解决了对映选择性卡宾插入反映中持久存在的问题,为触及氨的过渡金属催化的不合错误称转化供给了通用方式。

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